자가면역 질환자의 치과치료 ②

약물 임상 편

2) 류마티스 관절염의 치료
류마티스 관절염의 치료는 약물적 치료와 비 약물적 치료로 대별할 수 있다. 비 약물적 치료로는 환자교육을 비롯하여 물리치료, 운동요법, 재활치료 등이 포함된다.
약물치료는 여러 가지 DMARDs와 부신피질 호르몬제, 면역억제제, 비 스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 등이 주로 사용된다.
DMARDs는 그 약제의 작용기전이 매우 다양한데, 병의 활성도가 높고 심한 관절염을 보일 때는 Methotrexate (MTX)가 근간이 되고 활성도가 가벼운 경우에 흔히 쓰이는 약제로는 항 말라리아제인 hydroxychloroquine(HCQ), sulfasalazine등이 있다.
어느 경우에나 류마티스 관절염으로 진단 받은 후 골 미란이 오기 전에 DMARDs를 사용하는 것이 원칙이다. 이외 증상조절 및 항염 작용을 얻기 위하여 NSAIDs가 사용되며 DMARDs의 경우 보통 약효가 수주에 걸쳐 서서히 나타나므로 급성염증의 완화와 증상의 호전을 위해 부신피질 호르몬 제제가 광범위하게 사용된다.

A) DMARDs(Disease Modifying Antirheumatic Drugs)
모든 류마티스 관절염 환자는 DMARDs 치료의 대상이 된다. RA의 개선을 위해 NSAIDs나 부신피질 호르몬제 투여 후 증상이 일시적으로 호전되더라도 관절미란이 진행되는 것을 예방하거나 늦추기 위해 DMARDs를 반드시 사용해야 한다.
DMARDs의 투여는 RA진단 초기 3개월 이내에 시작하도록 권고하고 있다. 특히 CRP나 ESR 증가가 계속되고 조조강직이나 관절의 부종, 열감 등 활막염이 아주 분명한 경우는 지체 없이 DMARDs 요법을 시작해야 한다.
DMARDs는 공통적으로 임상적으로 효과가 나타나기까지 오랜 시간이 걸리기 때문에 약제가 적절한지를 평가하는데도 상당한 기간이 소요된다. 또한 약제마다 독성 및 부작용이 있어 이에 대한 평가가 수행되어야 한다.
따라서 DMARDs를 선택할 때 약제의 효과 투여의 편의성, 약제 독성평가를 위한 추적기간, 약제의 가격, 환자의 순응도, 기존 질환의 유무 등 여러 가지 인자들을 고려해야 한다.
RA의 치료를 위해 사용되는 DMARDs의 종류와 특성 및 약리작용은 다음과 같다.

a) Hydroxychloroquine(HCQ) : 항 말라리아 약제의 일종으로 비교적 부작용이 없어 정기적인 혈액 검사가 필요하지 않다. 주로 질병초기의 증상이 가벼운 류마티스 환자에게 많이 사용된다.
장기투여 시 망막독성이 있어 망막질환이 있는 환자에서는 사용을 피하는 것이 좋으나 일반적인 용량에서는 크게 문제가 되지 않는 것으로 알려져 있다. 정기적인 안과검진을 통해 이와 같은 망막독성에 의한 부작용을 예방할 수 있다.

b) Sulfasalazine: 다른 DMARDs에 비해 치료 후 작용시간이 비교적 빨리 나타나는 약제로 치료 후 빠르면 1개월 후 효과가 나타난다. 부작용이 심하지 않은 안전한 약제 중의 하나로서 드물게 백혈구 감소, 혈소판 감소 혹은 용혈성 빈혈 같은 혈액 합병증이 나타나므로 정기적으로 CBC (Complete Blood Count) 검사가 필요하다. 이보다는 복용초기에 오심 소화 장애 등 위장관 증상이 나타날 수 있는데 이의 예방을 위해 점진적으로 용량을 증가시키는 것이 좋다.

c) Methotrexate(MTX): 항암제로 사용되는 MTX는 RA치료의 일차 선택 약으로써 임상적으로 가장 많이 사용되는 약제이다. 이 약물은 효과가 빠르고 치료효과가 뛰어나며 일주일에 한번만 복용하므로 투여가 간편하고 부작용이 비교적 적은 장점을 가지고 있다.
MTX는 세포복제 과정을 매개하는 Dihydrofolate reductase(DHFR)를 경쟁적으로 억제하는 항대사제이다.
즉 dihydrofolate가 DHFR에 의해 tetrahydrofolic acid로 환원되어 DNA합성 및 세포복제 과정에 사용되는 대사과정을 차단함으로써 항종양 효과를 발현한다.
류마티스 관절염에 효과를 나타내는 과정은 MTX가 면역기능에 미치는 영향력에 의한 것으로 활성화된 단핵구에서 DNA전구체의 uptake를 저해하는 작용을 갖는다.
또한 비장세포의 저반응성을 부분적으로 교정시키며 interleukin-2의 생성을 억제시킴으로써 RA에 대한 치료 작용이 나타나는 것으로 알려져 있다.
특히 류마티스 인자 역가가 높은 심한 류마티스 관절염일 때 MTX의 사용이 추천된다.
장기 투여 시 간 기능 이상이 문제가 될 수 있고 그 외에 폐 독성, 혈액학적 이상에 주의하여야 한다. MTX로 인해 발생되는 구강염, 오심 및 구역, 설사, 그리고 탈모현상 등은 비타민 B군인 엽산(Folic acid)과 함께 복용함으로써 어느 정도 방지할 수 있다.
MTX를 투여 받는 동안에는 정기적인 간 기능, 신기능 및 CBC검사가 필요하며 기존에 간질환이 있는 환자에서는 사용을 제한하여야 한다.

d) Leflunomide: 비교적 최근에 개발되어 사용되고 있는 약제로 부작용 등으로 MTX의 사용에 제한이 있는 환자에서 MTX와 거의 동등한 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한 MTX를 사용하여 충분한 임상적인 효과가 없었던 환자에서 MTX와 병용하여 치료하였을 때 좋은 치료 성적이 보고되었다. 강력한 기형 발생물질로 가임기 환자에서는 주의가 필요하다.

e) Anti-tumor necrosis factor α (anti-TNF-α) therapy
최근 RA치료에 있어 가장 큰 발전은 단일 클론 항체 생산기술 및 분자생물학의 발달에 힘입어 선택적으로 사이토카인을 억제할 수 있도록 개발된 항 사이토카인 제제의 사용이라 할 수 있다.
임상적으로 가장 실효를 거두고 있는 항 사이토카인 제제는 항 TNF-a제로서 현재 사용하고 있는 항 TNF-α제는 etanercept, infliximab, adalimumab 등이 있으며 국내에서는 infliximab과 etanercept가 사용 가능하다. Etanercept는 재조합 수용성 TNF-Fc 융합 단백 길항제이고 infliximab은 TNF의 단일 클론 항체로서 쥐, 인간 IgG의 키메라 형 항체이며 각각 피하주사, 정맥주사로 투여한다.
DMARDs의 병합 치료는 한 가지 DMARD로 충분한 치료 효과가 없을 때 서로 다른 기전의 약물을 복합하여 더 좋은 치료효과를 얻고자 하는 목적에서 다양하게 시도되어 왔다. 최근에는 진단 초기에 병합치료를 시작하고 증상이 조절된 후 약물을 줄이는 "step-down" 치료가 환자의 예후와 치료 효과에 월등한 것으로 받아들여지고 있다.

B) 면역억제제
면역억제제인 azathioprine, cyclosporine, penicillamine, cyclophosphamide등도 RA의 치료를 위해 사용되고 있는 약물군중의 하나이다.

C) 부신피질 호르몬제(ACTH)
저용량 스테로이드와 스테로이드 관절 주사는 적절히 사용하면 RA 환자의 증상 조절 뿐 아니라 관절 손상을 예방하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
특히 진단초기 DMARDs의 효과가 아직 발현되지 않는 시기에 증상조절에 도움이 되고 전신적으로 활동성 관절염 증세가 심하지 않으면서 1~2개 관절에 국한되어 염증이 나타나는 경우에는 관절강 내 국소 스테로이드 주사가 효과적인 경우가 많다.
그러나 장기간 전신 스테로이드를 사용하는 경우에는 그 동안 잘 알려진 스테로이드 제제들의 부작용들이 문제가 되므로 DMARDs가 효과를 나타내면 서서히 감량하여 가능한 최소 용량으로 유지하거나 끊는 것이 바람직하다.

2. 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus)

루푸스, 즉 전신성 홍반성 낭창은 전신성 류마티스 질환에 속하는 자가면역 질환으로 관절, 근육 뿐 아니라 피부, 신장, 신경계, 심장, 조혈기관 등 전신적으로 자가면역성 염증이 일어나는 질환이다.
루푸스란 말의 어원은 라틴어로 늑대라는 뜻이며 이는 이 질환에 이환된 환자의 피부가 늑대에 물린 모양처럼 붉게 된다는 말에서 유래되었다. 루푸스는 원판성 루푸스(discoid lupus)와 전신성 루푸스(systemic lupus)등 보통 두 가지 형태로 구분된다.
원판성 루푸스의 경우 주 증상은 피부발진이고 때로는 다른 부위에 병변을 일으키기도 하지만 전신성으로 발전하는 경우는 매우 드물다. 반면 전신성 루푸스는 만성적, 전신적 염증질환으로써 일반적으로 루푸스라고 하면 전신성 루푸스를 일컫는다.

1) 루푸스의 원인 및 역학
루푸스의 정확한 원인은 아직 정확히는 밝혀져 있지 않지만 자가면역(autoimmunity)에 의한 이상으로 나타난다고 알려져 있다.
즉 정상적인 면역 반응은 특이항원에 대해 적절한 항체반응 및 세포면역반응이 나타나서 유해물질로부터 우리 몸을 보호하지만 자가면역 질환이 있는 경우에는 비정상적인 T. B 림프구의 활성화로 인해 여러 종류의 자가항체가 발생하여 우리 몸(신체일부)에 대해 정상적으로 면역반응이 억제되는 면역관용(immune tolerance)이 깨져 자가항원에 대해 반응하는 소위 ‘자가면역반응’이 유발된다.
이와 같이 비정상적으로 형성된 자가항체가 뇌신경계, 신장, 피부 등에 침윤하여 면역 복합체형성을 유도하고 이로 인해 만성 염증반응이 일어나게 된다.
어떤 요인이 자가면역 반응을 유발하는지는 아직 확실치 않으나 유전적 요인과 환경적 요인, 즉 감염이나 자외선, 심한 스트레스, 또는 어떤 약물이나 호르몬 등이 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.
현재까지 알려진 유전적 요인으로는 HLA DR2, 3유전자와 C4A nullallele가 관련이 있는 것으로 밝혀져 있고, C1q deficiency도 일부 관여하는 것으로 알려졌다. 루푸스는 남자보다 여자에서 약 8~10배가량 더 많이 발생하며 주로 15~40세의 가임기 여성에서 더욱 흔한 빈도를 보이지만 소아나 노년층에서도 발생한다.
일반적인 남녀 비율은 1:6~10정도이지만 소아 및 노년층에서는 1:2로 상대적으로 남성의 비율이 높다. 종족이나 사회경제적 환경에 따라 발생빈도는 다르지만 대략 인구 2,000명당 1명꼴(0.05%)로 발생한다고 알려져 있다.

2) 증상과 진단
루푸스의 발병초기에는 특이한 증상이 없는 경우가 많지만 대개 발열이나 전신 쇠약감, 피로감, 체중감소 등이 나타날 수 있고 얼굴이나 목, 팔 등에 발진이 생기기도 한다.
이 발진은 특히 코나 뺨 부위에 나비 모양으로 나타날 수 있으며 자외선에 민감한 환자들은 햇빛에 노출될 때 발진이 심해질 수 있다. 다른 초기증상으로는 손가락, 손목, 팔꿈치, 무릎 등의 관절통과 근육통, 식욕저하, 오심, 구토 등이 발현하기도 한다.
피로감이나 전신 무력감 등의 전신증상을 제외하면 피부증상과 관절증상이 가장 흔한 초기 증상이라고 할 수 있다. 이밖에 루푸스는 뇌신경계를 침범하여 심한 두통을 호소하거나 심한 경우 경련과 발작이 일어날 수 있고 이러한 과정에서 정신병으로 발현하는 경우도 있다. 신장염은 전체 환자의 약 50~60%에서 나타나는 가장 흔한 합병증으로 요 검사 상 혈뇨, 단백 뇨가 나타날 수 있고 심한 경우 전신부종도 나타난다.
심장이나 폐에 흔히 발생하는 문제는 늑막염, 심낭염 등이며 이러한 증상으로 인한 호흡곤란 증세로 내원하기도 한다.
그 외에도 심한 구강궤양이나 수지궤양 등의 증세가 나타날 수 있다. 관절염이나 피부염, 신장염, 늑막염 등 다양한 전신증상이 나타나지만 이런 증상 및 징후가 모두 루푸스만의 특이한 소견은 아니고 다른 전신성 류마티스 질환에서도 이러한 증상들이 발현한다.
자가항체 역시 항 핵항체가 거의 모든 환자에서 나타나지만 이 역시 특이도 60% 정도로 선별검사로서의 의미는 있으나 진단적 가치는 떨어진다.
전신성 류마티스 질환에서는 각각의 질환마다 특이한 혈청학적 검사나 특징적 소견이 존재하지 않는 어려움이 있어 질환에 대한 연구 및 상호간의 의견통일이 필요하다. 이런 필요성에 의해 루푸스를 연구하는 학자들이 모여 루푸스에서 가장 흔하게 발견되고 쉽게 측정이 가능한 검사를 선별하고 임상증상 및 검사상의 이상을 조합하여 가장 민감도와 특이도가 높은 항목 11가지를 정하였다.
그리하여 1982년도에 ‘revised criteria for classification of SLE’를 제정했고, 이 중 4가지를 만족하는 경우를 루푸스라고 정의했다.

- 계속 -

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