혈액응고 과정의 개요 출혈성 경향이 있는 환자에 대한 진단적 접근 방법 임상에서 쉽게 접할 수 있는 출혈성 질환의 종류 치과부문에서 혈액질환자의 진단에 유용한 임상적 검사

발치나 임플란트 시술을 비롯한 각종 치과수술 중 혹은 수술 후에 과다출혈이 일어나는 경우가 있다. 이번 연재에서는 그러한 과다출혈의 원인과 발생기전, 그리고 치과의사의 문진이나 진찰소견을 통한 과다출혈 가능환자의 술 전 진단방법과 과다출혈이 일어나는 경우에 대한 국소적 및 전신적 처치법에 대해 고찰해 보고자 한다.

1) 혈액응고 과정의 개요

혈액응고는 조직손상 후에 순환계를 유지시켜주고 혈액의 손실을 막는 기본적인 숙주방어 기전으로서 정상적으로는 비활동성인 상태로 존재하지만 조직이 손상을 받게 되면 활성화한다. 지혈혈전 조절기전은 4가지의 중요인자들로 구성되는데 이들은 평소에는 유동성이 유지되다가 조직손상 시에만 혈액응고가 진행되어 출혈을 막아주는 것이 정상이다.
만약 조직 손상 후에 효과적인 지혈이 이루어지지 않으면 출혈성 경향이 발생할 것이며 반대로 혈관 내에서 과다하게 그리고 적절하지 않게 혈전이 생성되면 중요장기로 가는 혈류가 차단되어 크나큰 문제가 발생하게 된다. 그러므로 지혈과정을 이해하기 위해서는 먼저 정상적인 혈전생성 과정에 대해 알아볼 필요가 있다.
어떠한 원인에 의해서든지 혈관내피의 손상이 발생하고 혈액이 혈관내피하의 결체조직에 노출되면 정상지혈기전이 작용하게 된다. 정상지혈기전은 일차 지혈과 이차 지혈로 나눌 수 있는데 일차지혈은 손상부위에 혈소판 마개가 생성되는 것으로 손상이 발생하면 수 초 내에 작용함으로써 모세혈관이나 작은 소동맥 및 소정맥에서 발생하는 출혈의 지혈에 중요한 역할을 담당한다.
이차 지혈은 섬유소응괴가 형성되는 단계로써 손상 후 수 분 내에 작용이 발생하여 좀 더 큰 혈관의 출혈을 막아주고 지연된 출혈을 방지하는 데 중요하다.
일차 지혈은 다음과 같은 3단계로 구성되는데 첫째, 혈소판접착(adhesion), 둘째, 분비반응(degranulation), 셋째, 혈소판응집(aggregation)의 단계가 그것이다.
혈소판접착은 지혈마개 생성과정의 가장 초기에 관여한다. 즉 혈소판 접착은 교원질 원섬유(collagen fibril)에 혈소판 접착이 일어나는 단계로 이때에 vWF가 교원질과 혈소판 막의 당 단백 GP-lb를 연결하는 역할을 담당하게 된다.
vWF에 의하여 혈소판의 접착이 일어남과 동시에 혈소판의 과립에 저장되어 있던 여러 가지 물질들이 분비되게 되는데 이 물질 들에는 치밀 과립(dense granule)에 저장되어 있던 PDGF, platelet factor 4, vWF, thrombospondin, fibronectin, fibrinogen, protein S 등이 포함된다.
혈소판이 자극을 받아 활성화되면 혈소판 막의 당 단백 GPⅡb-Ⅲa가 노출되고 여기에 섬유소원이 붙어 혈소판 사이를 연결하여 줌으로써 혈소판응집이 일어난다. 혈소판은 이차지혈인 혈액응고 계에도 영향을 미치게 되는데 이는 인지질 표면을 제공하는 것과 접촉활성(contact activation), platelet factor 3등을 통해서이다.
활성화된 혈소판에 제 XⅡ응고인자가 접촉하면 접촉활성이 일어나며 활성화된 혈소판은 제 X응고인자와 prothrombin을 활성화시키는 인지질 표면을 제공한다.
혈액응고 계는 내인자계와 외인자계를 통해 제 Ⅹ응고인자가 활성화되고 이후 공통경로를 거치면서 thrombin을 생성하고 섬유소응괴(fibrin clot)를 형성하는 과정이다. 혈액응고 과정에 작용하는 대부분의 혈액응고 인자들은 비 활성화된 상태로 존재하며 순차적으로 활성화되어 다음 단계의 혈액응고 인자를 활성화시킨다.
내인자계에서는 제 ⅩⅡ응고인자가 혈액응고의 contact phase에 의해 활성화되어 순차적으로 제 ⅩⅠ, Ⅸ, Ⅹ 응고인자와 prothrombin을 활성화시켜 섬유소를 형성하며 외인자계에서는 tissue factor와 제 Ⅶ 응고인자의 복합체가 형성되고 그로 인하여 제 Ⅶ, Ⅹ응고인자와 prothrombin이 차례로 활성화되는 반응을 말한다.
제 Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ 응고인자와 protein C, S는 모두 N terminal 근처에 τ-carboxyglutamic acid residue를 갖고 있어서 calcium ion과 결합하여 혈액응고인자가 인지질 표면에 모일 수 있게 하는데 중요한 역할을 하며 이 단백질들이 합성되기 위해서는 vitamin K가 반드시 필요하다. 제 Ⅷ, Ⅴ 응고인자는 스스로의 효소활성도는 없으나 활성화되기 위한 조인자의 역할을 하는 전조인자(procofactor)들이다(그림 1).

 

섬유소원(fibrinigen)은 세 결절로 이루어지는데 하나의 central domain(E)에 두 개의 terminal domain(D)이 대칭적으로 붙어있는 구조를 갖고 있으며 thrombin에 의해서 섬유소원이 섬유소로 바뀐 후에 용해성 섬유에서 가닥이 형성되고 활성화된 제 XⅢ 응고인자에 의해서 3차원적 구조의 섬유소체(fibrin mesh) 가 생성되어 안정화한다.
섬유소용해계는 섬유소응괴가 생기면 곧바로 작용하기 시작하는데 plasminogen이 plasminogen activator(PA)에 의해 plasmin으로 변환되어 섬유소를 용해시킨다. PA에는 urokinase type activator(u-PA)와 tissue type activator(t-PA)가 있다.
섬유소 중합체는 plasmin에 의해서 섬유소 가닥이 분리되어 최종적으로는 DD-dimer와 E. fragment로 나뉘게 되며 plasmin에 의해 섬유소원도 분해되지만 이 경우에는 DD-dimer가 생성되지 않는 차이점이 있다. 섬유소 용해계의 조절은 plasmin을 억제하는 2-plasmin inhibitor와 PA에 결합하여 작용을 억제하는 plasminogen activator inhibitor(PAI)에 의해 이루어진다.
항 혈전성 조절기능을 갖는 기전으로는 anti-thrombin Ⅲ(AT Ⅲ)와 protein C 경로가 있다. Thrombin은 혈관내피세포의 thrombomodulin과 결합하면 thrombin의 혈액응고는 없어지고 protein C를 활성화시킨다.
활성화된 protein C는 protein S를 조인자로 해서 활성화된 조인자인 제 Ⅴ, Ⅷ응고인자들을 불활성화 시켜서 섬유소 용해능을 증가시킨다. 활성화된 protein C를 중화시키는 protein C inhibitor는 PAI-3인 것으로 밝혀졌다. AT Ⅲ는 혈장 단백질 분해요소의 억제인자로 작용하며 항 혈액응고제인 헤파린에 의해 작용이 증대된다.

 

 

2) 출혈성 경향이 있는 환자에 대한 진단적 접근 방법

임상적으로는 의미 있는 출혈을 일으킬 위험이 있는 환자를 접하는 경우는 드물지 않은데 이들은 보통 과거 또는 최근에 경험한 과다한 출혈이나 출혈의 가족력 또는 수술 전 준비과정의 검사 등을 통하여 드러나게 된다.
많은 환자에서 주로 국소적인 문제가 과다출혈의 원인이지만 전신적인 혈액응고의 결함으로 인한 경우도 많다. 출혈환자에 일차적 접근방법으로 자세한 병력청취와 이학적 검사를 통하여 가능한 원인을 유추하고 혈액응고계의 이상을 추적하도록 한다.
만일 혈액응고계의 어느 한 부분에서라도 결함이 발견된다면 대부분의 경우에서 이의 정확한 규명을 위한 정밀검사를 시행하여야 한다. 이러한 검사 과정에는 다음과 같은 것들이 있다.

(1) Prothrombin time(PTT)
citrate로 calcium을 제거시켜 응고과정을 정지시킨 혈장에 다시 calcium과 thromboplastin의 추출액을 첨가한 후 응고가 일어나는 시간을 측정한다. 따라서 PTT측정으로 혈액응고계중 외인자계, 즉 제 Ⅰ,Ⅱ,Ⅴ,Ⅶ 및 Ⅹ응고인자들의 이상 유무를 검사할 수 있다.

(2) Activated partial thromboplastin time(aPTT)
aPTT는 citrate처리 혈장에 calcium과 kaolin또는 cephalin 등 내인자계의 응고유발이 가능한 활성화 인자를 넣고 응고시간을 측정한다. 따라서 aPTT는 제 ⅩⅡ, ⅩⅠ, Ⅸ, Ⅷ 응고인자들의 이상에 민감하며 제 Ⅹ,Ⅴ,Ⅱ,Ⅰ응고인자의 이상도 반영한다.

(3) Thrombin time(TT)
TT는 citrate처리 혈장에 thrombin을 직접 넣어 응고시간을 측정한다. 따라서 TT는 섬유소원 감소 시에 증가하며 FDP의 증가와 AT Ⅲ 및 헤파린에 의해 연장된다.

(4) 말초혈액 도말소견

적혈구, 백혈구, 혈소판의 수적, 형태학적 이상 유무를 관찰할 수 있어 백혈병이나 재생 불량성 빈혈 등의 추정 진단이 가능하다. 혈소판 수가 감소되어 있는 경우, 혈소판의 크기가 크며 파괴 증가가 원인인 경우를 생각할 수 있고 작으면 골수 내 생성 부전에 기인한 혈소판 감소증으로 추정할 수 있다.

(5) 혈소판 수 및 출혈시간(Bleeding time)측정
혈소판 수가 감소되어 있거나 정상적인 수를 유지하고 있더라도 혈소판 기능에 이상이 있으면 출혈을 일으키거나 심화시킬 수 있다.
특히 혈소판의 기능에 이상이 있는 경우는 혈소판 수가 감소하는 경우에 비해서 출혈시간의 증가가 심하다. 혈소판 수가 10,000~100,000/mm³이고 기능이 정상이면 다음에 의해 산출되는 값과 근사치를 보인다.
BT(min) = 30 - 혈소판 수/4,000