영진갤러리치과의원 원장
중앙약사심의위원회 위원
건강보험심사평가원 비상근심사위원
조선치대 겸임교수, 치의학 박사
『구강악안면 임상약물학』,
『치과의사를 위한 의약품 편람』,
『흡연과 구강질환』등 저
제23회 치과의료문화상,
제30회 보건의 날 대한민국국민포장 등 수상
동시에 투여된 두 가지 이상의 약물이 서로 상호작용을 일으켜 약효의 변화가 일어나거나 부작용을 나타내는 경우가 많은데, 이렇게 바람직하지 않은 작용을 일으키는 약물끼리의 병용은 반드시 피해야 된다. 반면에 서로 상승작용을 나타내는 약물을 적절히 혼용하면 목표한 질환의 치료를 효과적으로 달성할 수 있다.
이러한 약물 상호작용의 양식과 그 원인 및 종류를 살펴보고 치과영역에서 주로 사용되는 항생물질이나 화학요법제, 소염진통제 등이 일으키기 쉬운 상호작용의 경우를 예시해보고자 한다.
약물 상호작용의 형태
1)협동작용(Synergism)
두 가지 이상의 약물을 병용할 때 약물 상호간에 작용이 협동적으로 증가되는 현상이며 여기에는 상가 작용과 상승 작용이 있다.
a) 상가 작용(Addition) : 두 가지 이상의 약물이 병용될 때 그 작용의 증가 정도가 산술적인 합 정도로 나타나는 현상을 말한다. 정균성 항생제와 정균성 항생제를 병용했을 때(테트라사이클린계 항생제와 린코사마이드계의 항생물질), 또는 알코올과 에테르, 클로로포름 등을 혼용했을 때 상가 작용이 나타난다.
b) 상승 작용(Potentiation) : 약물의 협동작용이 각 약물의 산술적 합 이상으로 현저히 효과가 증폭되는 경우를 말한다. 다른 종류의 살균성 항생제를 병용(페니실린계나 세팔로스포린계와 아미노글리코사이드계의 항생제)했을 때나 모르핀과 스코폴라민, 코카인과 에피네프린을 혼용할 때 상승작용이 나타난다.
2)길항작용(Antagonism)
두 가지 이상의 약물을 병용했을 때 서로의 작용을 감퇴시키거나 전혀 작용이 없어지는 경우를 말하며 여기에는 화학적 길항작용, 생리적 길항작용, 약리학적 길항작용 등이 있다. 약리학적 길항작용은 상호 경쟁적인 상경적 길항작용과 비상경적 길항작용으로 나누어진다.
살균성 항생제와 정균성 항생제를 병용하는 경우 길항작용이 일어나며 벤조디아제핀계의 진정제에 길항하는 플루마제닐이나 모르핀에 길항하는 날록손 같은 약물들은 약리학적 길항작용 중 상경적 길항제에 속한다.
3)독작용(Poisoning)
병용금기인 약물을 같이 사용하는 경우, 흡수의 저해나 부작용의 증가로 인한 환자를 위해 작용의 증가나 질병의 악화를 야기하는 독작용을 일으킬 수도 있다.
약물상호 작용의 원인
1)약물의 물리화학적 변화에 의한 상호작용
약물이 상호작용을 나타내게 되는 원인은 매우 다양하지만 그중 첫째는 배합되는 약물끼리 일으키는 물리화학적 변화에 기인하는 경우이다.
산성 물질과 알칼리성 물질이 서로 만나는 것과 같이 병용효과로 인한 물리적?화학적 변화가 일어나면 약물의 효과가 줄어들기도 하고 독성이 있는 물질이 생성되기도 한다.
배합된 약물들이 가루로 된 산제, 액체로 된 액상 제제, 주사제 등으로 사용되는 경우, 약제 안에서 킬레이트 반응과 같은 상호작용을 함으로써 불용 물질을 형성하거나 침전물의 생성, 공융 혼합물의 형성 등으로 불 활성화되거나 독작용을 나타낼 수도 있다.
이와 같은 반응이 체내에서 일어날 가능성도 있으므로 특히 여러 가지 약물을 정맥 내에 동시 투여할 때는 물리화학적 상호작용에 세심한 주의를 기울여야 한다.
이렇게 물리화학적 변화를 일으킬 가능성이 있는 약물의 배합은 ‘조제학상의 배합금기’로 규정된다.
2)약동학적 상호작용
두 번째는 약물상호작용의 중심이 되는 약동학적 또는 약물동태학적 상호작용이다.
그 중 첫 번째는 약물이 투여된 후 흡수가 일어나는 과정에서 나타나는 상호작용인 ‘흡수과정에서의 상호작용’이다.
투여된 약물은 혈액 중으로 분포되기 전에 위와 소장의 벽이란 세포로 형성된 관문을 통과하지 않으면 안 된다. 이 관문에는 세포막과 물로 충만된 미세한 구멍이 있으며 이것은 지질과 단백질로 구성된 2중 막의 구조를 가지고 있다.
분자량이 적고 수용성인 약물은 세공을 잘 통과하지만 분자량이 크고 지용성인 약물은 세포벽의 지용성 성분에 용해되어 단순 확산에 의해서만 통과된다. 이러한 흡수과정에 영향을 줄 수 있는 요인, 즉 약물의 용해도나 소화관의 pH의 변화, 장관 내 효소 계를 자극하거나 소화관의 운동성을 촉진 또는 저해시키는 약물과 병용하면 먼저 사용된 약의 효과에 지장을 받을 수 있다.
그 예로 산에 대한 불안정성이 심한 페니실린 G는 음식물과 함께 경구투여하면 효과가 감소되며 2, 3가의 양이온인 칼슘이나 마그네슘, 알루미늄 등과 킬레이트를 형성하는 테트라사이클린류는 우유나 제산제와 병용하면 흡수가 저해된다.
노인의 경우, 나이가 들어감에 따라 위액의 pH가 높아져가게 되므로 산성도가 저하되어 강산성에서 녹을 수 있도록 고안된 약물들의 용해율이 낮아져 흡수도가 떨어진다. 그러나 위내 산성도의 감소는 위산에 의해 불활성화 되는 에리스로마이신과 같은 약물의 흡수를 개선시키기도 한다.
위 산성도의 저하와 함께 노인은 장내 혈류량이 40~50%까지 저하되어 있으므로 일반 약물의 흡수율도 떨어진다. 이때 흡수가 개선되는 약물의 용량은 낮추고 흡수가 저하되는 약물의 용량은 높여야 한다.
두 번째는 혈 중으로 이행된 후 혈장과 각 조직에 결합형과 유리 형으로 나뉘어 분포하는 과정에서 일어나는 ‘분포과정에서의 상호작용’이다.
혈장은 6~8%의 단백질을 함유하고 있는데 그중 약 50%가 알부민이다. 많은 약물이 알부민과 결합하는데 보통 알부민 1분자 당 1~2개의 결합부위를 가지고 있다.
이러한 결합 부위에 먼저 투여된 일정약물이 결합되어 있는 상태에서 알부민과 더 높은 친화력을 가지고 있는 Coumarin계의 항응고제 등을 추가로 투여했을 때 먼저 투여된 다른 약제는 알부민과의 결합상태에서 유리되어 활성 형 상태의 농도가 높아짐으로써 용량초과상태의 부작용을 나타내게 되는 것이다.
또한 미숙아인 경우는 알부민 양이 비교적 적으므로 결합부위는 빌리루빈으로 쉽게 포화된다. 이러한 소아에게 알부민과 친화력이 강한 화학요법제인 설폰아마이드를 투여하면 빌리루빈을 알부민으로부터 유리시켜 신생아 황달을 일으킨다.
이와 유사한 상호작용을 일으킴으로써 다른 약물의 부작용을 증가시키거나 대사과정에 영향을 끼치는 약물로는 메트로니다졸, 아스피린, 디란틴, 인슐린, 스테로이드제제, 티록신 등이 있다.
노인에게서는 산성약물과 결합하는 혈장 내 알부민 농도가 감소하고 염기성 약물과 결합하는 당 단백은 더욱 증가하게 된다. 노인들에게서 혈장단백질과 결합 율이 높은 약물들의 결합부위가 되는 알부민의 감소로 아스피린이나 항균제인 메트로니다졸, 간질약인 디란틴등의 혈중농도가 증가하는 것이 발견된다.
혈장 알부민의 연령증가에 따른 농도저하는 결과적으로 혈액 내 유리약물의 함량을 높여 위와 같은 약물들의 부작용을 높인다.
그리고 약물은 혈장단백, 결합조직, 지방조직 등과 결합함으로써 세포 내외에 저장된다. 약리학적으로 불활성인 상태에서 저장된 이러한 약물들은 혈장 중에 유리된 상태의 약물과 평형상태에 있으며 약물이 대사되고 배설되는 과정에 따라 저장부위로부터 점차로 방출된다. 이때 어떤 약물은 혈장 또는 조직의 단백질로부터 동시에 투여된 다른 약물과 이동 치환되어 수용체에서의 농도를 증가시킴으로써 상호작용을 발현하게 한다.
때로는 표적기관에서의 유리형 약물 농도를 몇 배로 증가시키기도 하는데, 이러한 반응을 일으키는 약물중의 하나인 아스피린은 설폰아마이드를 혈장 단백질로부터 치환시켜 항균성을 더욱 높이며 페닐부타존(해열진통제)은 페니실린계와 같은 산성 항생물질의 효과를 증폭시킨다.
그리고 아스피린은 디페닐히단토인(페니토인;항전간제)이나 페니실린을 혈장알부민 결합상태에서 해리 시키므로 아스피린이 동시에 투여되면 유리형태의 디페닐히단토인이나 페니실린의 농도가 증가하여 이들 약물의 작용이 커지게 된다.
이와 같은 작용기전으로 인슐린 비 의존성 혈당 강하제인 설포닐우레아 제제의 효과는 췌장세포, 혈장, 조직중의 단백 결합체로부터 내인성 인슐린을 유리시킴으로써 나타나게 되며, 이 때문에 혈당 강하제는 다양한 약물과 상호작용을 일으키므로 경구용 혈당강하제를 먹는 성인 형 당뇨환자는 수많은 약물과 상호작용을 나타낸다. 그 외에도 혈액의 유통이나 림프계의 순환속도에 영향을 끼치는 물질은 약물의 체내이동 속도를 변화시켜 분포상태를 교란시킴으로써 상호작용을 유발할 수 있다. 이뇨제나 강심제, 항고혈압제 등이 이러한 부류의 약물에 속한다.
다음 호에 계속
